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研究揭密mTORC1通路

    細(xì)胞需要根據(jù)當(dāng)前的環(huán)境信號(hào)調(diào)整自己的大小和生長(zhǎng)速度。人們發(fā)現(xiàn)，mTORC1通路可以感知細(xì)胞應(yīng)激、生長(zhǎng)因子、以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性（比如氨基酸和葡萄糖），并在此基礎(chǔ)上控制細(xì)胞生長(zhǎng)和機(jī)體的內(nèi)部平衡。

    在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（氨基酸）存在的情況下，Rag GTPase會(huì)將mTORC1招募到溶酶體使其激活，但此前人們并不清楚Rag的具體調(diào)控機(jī)制。Rag蛋白家族是類(lèi)似Ras的小GTPase。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，Sestrin能與異源二聚體RagA/B-RagC/D GTPase結(jié)合，是RagA和RagB的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制子（GDI）。

    當(dāng)Sestrin過(guò)表達(dá)時(shí)，氨基酸誘導(dǎo)的Rag鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換受到抑制，mTORC1無(wú)法易位到溶酶體。也就是說(shuō)，就算存在氨基酸，mTORC1也無(wú)法激活。溶酶體內(nèi)含有許多種水解酶類(lèi)，能夠分解很多種物質(zhì)，是在細(xì)胞中起消化作用的重要細(xì)胞器。許多疾病都與溶酶體發(fā)生故障有關(guān)。

    如果Sestrin中保守的GDI模體發(fā)生突變，mTORC1信號(hào)通路就會(huì)對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不敏感，無(wú)法在缺乏氨基酸時(shí)正確失活。不過(guò)含有GDI模體的多肽，可以在這種情況下抑制mTORC1的信號(hào)。

    研究顯示，缺乏Sestrin會(huì)降低新生小鼠的存活率。這是因?yàn)?，在新生小鼠的禁食階段（neonatal fasting），多個(gè)器官中的mTORC1無(wú)法正確失活。

    這項(xiàng)研究為人們揭示了mTORC1通路的一個(gè)重要調(diào)控機(jī)制。Sestrin蛋白家族能夠通過(guò)GDI模體調(diào)控營(yíng)養(yǎng)敏感性的Rag GTPase，進(jìn)而控制mTORC1的信號(hào)傳導(dǎo)。

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